近期，化学与化工学院易涛课题组以“用于免疫应激调节的亚铁代谢调节剂及其在皮肤移植模型中的应用”（Ferrous Iron Metabolism Modulator for Immune Stress Regulation and Its Application in Skin Allograft Models）为题，在《美国化学会》（Journal of the American Chemical Society）上发表金属离子平衡干预方向新成果。东华大学为第一通讯单位。共同第一作者为博士研究生吴智婷等人，共同通讯作者为教师魏鹏、易涛等。

免疫应激是机体抵御外界刺激的重要防御机制，但当其调控失衡时，可能诱发“细胞因子风暴”这一剧烈的炎症反应，进而成为多种疾病发生与恶化的关键诱因。最新研究表明，Fe²⁺（亚铁离子）代谢紊乱正是连接免疫应激与炎症恶性循环的关键节点。铁是人体必需的微量元素，但Fe²⁺代谢异常可通过芬顿反应产生活性极强的羟基自由基（•OH），进而引发铁死亡（ferroptosis），并释放促炎因子，从而形成“炎症→铁过载→过度炎症”的病理正反馈循环。因此，如何实现对Fe²⁺代谢的精准调控，打破该恶性循环，成为治疗相关炎症疾病的关键策略。然而，目前广泛应用的铁螯合剂（如去铁胺）主要靶向Fe³⁺，而非参与病理过程的Fe²⁺，不仅难以有效阻断芬顿反应，还可能干扰Fe³⁺在正常组织中的生理功能，存在明显局限性。

在前期研究中，易涛课题组围绕活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）在生命体系中的生成、分布及其致病机制展开了系统研究，重点聚焦于活性氧的原位识别与氧化还原平衡（redox homeostasis）的精准调控（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4547.; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116807.; Adv. Mater. 2024, 36, 2309789.等）。开发并优化了多种功能材料与调控策略，成功构建了适用于不同生理与病理环境的氧还平衡干预体系，涵盖了有机小分子探针、纳米平台以及光敏剂等多个层次。这些体系不仅具备良好的靶向性和响应性，还可实现对活性氧浓度的实时感应与反馈调控 （Adv. Sci. 2024, 11, 2303981.; Adv. Sci. 2021, 8, 2100074.; Adv. Sci. 2025, 12, 2406887.; Biomaterials, 2025, 312, 122722.等）。考虑到自由金属离子在调控氧还状态中发挥着关键作用，其异常分布常常成为诱发氧化应激和相关疾病的重要因素，该课题组在前期工作的基础上进一步拓展研究思路，尝试对氧还平衡密切相关的金属离子进行靶向干预与精准调控。例如，开发出具有肝脏靶向能力的活性氧响应型前螯合剂，实现了对铜离子的选择性清除，并成功应用于威尔逊病的治疗中（Redox Biol. 2024, 70, 103076.）。在此基础上，该课题组最新研发出一种新型Fe²⁺代谢调节剂——DHU-Feex1。该分子通过理论计算优化了电子结构，实现对Fe²⁺的优先识别，同时伴随释放亚甲基蓝，具备治疗过程的可视化监测能力。DHU-Feex1与Fe²⁺结合后可有效抑制其参与的芬顿反应，同时还能响应炎症区域产生的•OH，并清除生成的Fe³⁺，从而实现对铁介导的芬顿反应进行全程抑制，显著降低氧化应激损伤，减轻铁死亡带来的有害影响。

在小鼠皮肤移植模型中，DHU-Feex1展现出显著的治疗效果。研究表明，该化合物不仅显著延长了移植皮肤的存活时间，还能精准调控免疫反应，明显减轻排斥反应。其作用机制主要体现在：一方面促进调节性T细胞（Treg）的浸润，另一方面抑制促炎性滤泡辅助T细胞（Tfh）的聚集，特别是在下调关键的IL-17炎症信号通路方面表现突出。进一步的基因与蛋白水平分析表明，DHU-Feex1具备“双重调控”机制：既可通过调控铁死亡相关通路缓解铁死亡，又能有效减轻整体炎症反应。此外，DHU-Feex1在小鼠银屑病模型中也显示出良好的治疗效果，进一步证实其在铁死亡相关炎症疾病中的广泛应用潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c04246